Γεννήθηκε στις 26 Οκτωβρίου 1795 στην Κέρκυρα από πλούσια οικογένεια. Ο πατέρας του Ιάκωβος Χαλικιόπουλος Μάντζαρος ήταν έγκριτος νομικός, ενώ ο αδελφός του παππού του Γεώργιος ήταν ο τελευταίος Μεγάλος Πρωτοπαπάς και πρώτος ψηφισμένος αρχιεπίσκοπος Κερκύρας των νεώτερων χρόνων.

Λόγω της ευγενικής και πλούσιας του καταγωγής, ο Μάντζαρος πήρε κληρονομικά και τον τίτλο του ιππότη. Σπούδασε μουσική στην Κέρκυρα . Το 1813, σε ηλικία 18 χρονών, παντρεύεται την μοναχοκόρη του δούκα Αντωνίου Ιουστινιάνη, Μαριάννα, και απέκτησαν τρεις κόρες και δύο γιούς. Στη γενέθλια πόλη του παρουσίασε τα πρώτα του έργα  το 1815. Από το 1819 συνέχισε τις μουσικές ενασχολήσεις του στην Ιταλία (την οποία επισκεπτόταν κατά διαστήματα), όπου συνδέθηκε ιδιαίτερα με το περιβάλλον του Βασιλικού Ωδείου της Νάπολης και τον διευθυντή του Νικολό Αντόνιο Τσινγκαρέλι.

Στην Κέρκυρα εγκαταστάθηκε οριστικά το 1826 με σκοπό να ασχοληθεί με την μουσική εκπαίδευση της , παρά τις προσπάθειες του Τσινγκαρέλι να τον πείσει να παραμείνει στην Νάπολη. Έδινε δωρεάν μαθήματα θεωρίας και μουσικής και ίδρυσε την Φιλαρμονική Εταιρεία Κερκύρας το 1840 της οποίας έγινε και ισόβιος καλλιτεχνικός διευθυντής. Χάρη σ' αυτές τις εκπαιδευτικές ενέργειες του Μάντζαρου, πολλοί Επτανήσιοι μορφώθηκαν μουσικά και δημιουργήθηκε η πρώτη γενιά Επτανήσιων συνθετών, μεταξύ αυτών και ο Σπυρίδων Ξύνδας, ο Παύλος Καρρέρ και ο Φραγκίσκος Δομενιγίνης. Γι' αυτό ο Μάντζαρος θεωρείται ο θεμελιωτής της Επτανησιακής Σχολής.

Στον χαρακτήρα ήταν ανεξίκακος, γενναιόδωρος, ευγενικός και μετριόφρων. Λόγω του έργου του και της κοινωνικής του θέσης, πολλοί Ιταλοί συνθέτες και Έλληνες ποιητές ανήκαν στον φιλικό του κύκλο. Είχε στενή σχέση φιλίας με τον Διονύσιο Σολωμό. O ίδιος δεν θεωρούσε τον εαυτό του επαγγελματία μουσικό και αυτοχαρακτηριζόταν "ερασιτέχνης" (αυτός είναι και από τους λόγους που δεν δεχόταν χρήματα για τις υπηρεσίες του). Την 29η Μαρτίου του 1872, ο Μάντζαρος έπεσε σε κώμα κατά τη διάρκεια μαθήματος και τελικά πέθανε στις 12 Απριλίου του ίδιου έτους.

Σπουδαιότερο έργο του θεωρείται η μελοποίηση του Ύμνου εις την Ελευθερίαν του Διονυσίου Σολωμού,  η πρώτη στροφή του καθιερώθηκε ως ο Εθνικός ύμνος της Ελλάδας.

Ο Μάντζαρος στην πραγματικότητα είχε δημιουργήσει 5 συνολικά μελοποιήσεις για τον Ύμνο εις την Ελευθερίαν, η 1η το 1829 για τετράφωνη ανδρική χορωδία και πιάνο σε 24 μέρη, η 2η το 1837, η 3η το 1839-'40, η 4η το 1844 πιο αντιστικτική σε σχέση με τις τρεις πρώτες και η 5η το1861 που μοιάζει κυρίως με εμβατήριο .

Η νεώτερη έρευνα, όμως, έχει καταδείξει τις πολυεπίπεδες δραστηριότητες του Κερκυραίου μουσουργού πέρα από τη μονοδιάστατη σύνδεσή του με τον σολωμικό 'Ύμνο'. Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι είναι ο συνθέτης της μονόπρακτης κωμικής όπερας Don Crepuscolo, που είναι η πρώτη σωζόμενη όπερα Έλληνα δημιουργού (1815).

Έχει συνθέσει, επίσης, τα πρώτα γνωστά έργα σε ελληνική γλώσσα για φωνή και ορχήστρα, την 'Aria Greca' (1827), τη συλλογή τραγουδιών 16 Arie Greche (1830) που περιλαμβάνει μελοποιήσεις πολλών ποιημάτων του Σολωμού (Ξανθούλα, Φαρμακωμένη) αλλά και του Θουρίου του Ρήγα Φερραίου,τον κύκλο 6 τραγουδιών σε στίχους του ποιητή Γεώργιου Κανδιανού Ρώμα με τίτλο Οι παλμοί της καρδιάς μου, μελοποιήσεις ιταλικών ποιημάτων αλλά και δικών του στίχων.

Είναι επίσης συνθέτης των πρώτων γνωστών ελληνικών έργων για κουαρτέτο εγχόρδων , του πρώτου ελληνικού πιανιστικού ρεπερτορίου, του πρώτου ελληνικού έργου σε μορφή φούγκας, της πρώτης μνημονευόμενης ελληνικής συμφωνίας (χαμένη) αλλά και άλλων πολλών συμφωνιών, καθώς και ο συγγραφέας του πρώτου δοκιμίου μουσικής ανάλυσης (Rapporto) και των πρώτων μουσικοπαιδαγωγικών συγγραμμάτων στην Ελλάδα.